ДЖАРДИНС™

Форма выпуска, состав и упаковка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета, круглые, двояковыпуклые, со скошенными краями, с гравировкой символа компании на одной стороне и "S10" - на другой.

	1 таб.
эмпаглифлозин	10 мг

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 162.5 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 62.5 мг, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) - 7.5 мг, кроскармеллоза натрия - 5 мг, кремния диоксид коллоидный - 1.25 мг, магния стеарат - 1.25 мг.

Состав пленочной оболочкой: опадрай желтый (02B38190) - 7 мг (гипромеллоза 2910 - 3.5 мг, титана диоксид (E171) - 1.733 мг, тальк - 1.4 мг, макрогол 400 - 0.35 мг, краситель железа оксид желтый (E172) - 0.018 мг).

10 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета, овальные, двояковыпуклые, со скошенными краями, с гравировкой символа компании на одной стороне и "S25" - на другой.

	1 таб.
эмпаглифлозин	25 мг

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 113 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 50 мг, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) - 6 мг, кроскармеллоза натрия - 4 мг, кремния диоксид коллоидный - 1 мг, магния стеарат - 1 мг.

Состав пленочной оболочкой: опадрай желтый (02B38190) - 6 мг (гипромеллоза 2910 - 3 мг, титана диоксид (E171) - 1.485 мг, тальк - 1.2 мг, макрогол 400 - 0.3 мг, краситель железа оксид желтый (E172) - 0.015 мг).

10 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Пероральный гипогликемический препарат. Эмпаглифлозин является обратимым, высокоактивным, селективным и конкурентным ингибитором натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа с величиной концентрации, необходимой для ингибирования 50% активности фермента (IC50), равной 1.3 нмоль. Селективность эмпаглифлозина в 5000 раз превышает селективность натрий-зависимого переносчика глюкозы 1 типа, ответственного за абсорбцию глюкозы в кишечнике.

Кроме того, было установлено, что эмпаглифлозин обладает высокой селективностью в отношении других переносчиков глюкозы, ответственных за гомеостаз глюкозы в различных тканях.

Натрий-зависимый переносчик глюкозы 2 типа является основным белком-переносчиком, ответственным за реабсорбцию глюкозы из почечных клубочков обратно в кровоток.

Эмпаглифлозин улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа путем уменьшения реабсорбции глюкозы в почках. Количество глюкозы, выделяемой почками с помощью этого механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и СКФ. Ингибирование натрий-зависимого переносчика глюкозы 2 типа у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и гипергликемией приводит к выведению избытка глюкозы почками.

В ходе клинических исследований было установлено, что у пациентов с сахарным диабетом 2 типа выведение глюкозы почками увеличивалось сразу же после применения первой дозы эмпаглифлозина; этот эффект продолжался на протяжении 24 ч. Увеличение выведения глюкозы почками сохранялось до конца 4-недельного периода лечения, составляя при применении эмпаглифлозина в дозе 25 мг 1 раз/сут, в среднем, около 78 г/сут. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа увеличение выведения глюкозы почками приводило к немедленному снижению концентрации глюкозы в плазме крови.

Эмпаглифлозин уменьшает концентрацию глюкозы в плазме крови как в случае приема натощак, так и после еды.

Инсулиннезависимый механизм действия эмпаглифлозина способствует низкому риску возможного развития гипогликемии.

Эффект эмпаглифлозина не зависит от функционального состояния β-клеток поджелудочной железы и метаболизма инсулина. Было отмечено положительное влияние эмпаглифлозина на суррогатные маркеры функциональной активности β-клеток, включая индекс НОМА-β (модель оценки гомеостаза) и отношение проинсулина к инсулину. Кроме того, дополнительное выведение глюкозы почками вызывает потерю калорий, что сопровождается уменьшением объема жировой ткани и снижением массы тела.

Глюкозурия, наблюдающаяся во время применения эмпаглифлозина, сопровождается небольшим увеличением диуреза, который может способствовать умеренному снижению АД.

В клинических исследованиях, где применялся эмпаглифлозин в виде монотерапии, комбинированной терапии с метформином, комбинированной терапии с метформином и производными сульфонилмочевины, комбинированной терапии с метформином в сравнении с глимепиридом, комбинированной терапии с пиоглитазоном +/- метформин, в виде комбинированной терапии с ингибитором дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), метформином +/- другой гипогликемический пероральный лекарственный препарат, в виде комбинированной терапии с инсулином было доказано статистически значимое снижение гликированного гемоглобина (HbA1c) и уменьшение концентрации глюкозы плазмы натощак.

Фармакокинетика

Фармакокинетика эмпаглифлозина была всесторонне изучена у здоровых добровольцев и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Всасывание

После приема внутрь эмпаглифлозин быстро всасывается, Cmax эмпаглифлозина в плазме крови достигается через 1.5 ч. Затем концентрация эмпаглифлозина в плазме снижается двухфазно. Средняя величина AUC в период устойчивой концентрации в плазме крови составляла 4740 нмоль×ч/л, а величина Cmax - 687 нмоль/л. Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина.

Фармакокинетика эмпаглифлозина у здоровых добровольцев и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа была, в целом, аналогичной.

Распределение

Vd в период устойчивой концентрации в плазме крови составляет приблизительно 73.8 л. После приема внутрь здоровыми добровольцами меченого эмпаглифлозина [14С] связывание с белками плазмы составляло 86%. При применении эмпаглифлозина 1 раз/сут Css в плазме крови достигалась после пятой дозы.

Метаболизм

Основной путь метаболизма эмпаглифлозина у человека - глюкуронидация с участием уридин-5'-дифосфо-глюкуронозилтрансфераз UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 и UGT1A9. Наиболее часто выявляемыми метаболитами эмпаглифлозина являются три глюкуроновых конъюгата (2-О, 3-О и 6-О глюкуронид). Системное влияние каждого метаболита невелико (менее 10% от общего влияния эмпаглифлозина).

Выведение

Т1/2 составляет приблизительно 12.4 ч. После приема внутрь меченого эмпаглифлозина [14С] у здоровых добровольцев выводилось примерно 96% дозы (через кишечник - 41%, почками - 54%). Через кишечник большая часть меченого препарата выводилась в неизмененном виде. Почками в неизмененном виде выводилась только половина меченого препарата.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени тяжести (30< СКФ <90 мл/мин/1.73 м2) и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности значения AUC эмпаглифлозина увеличивались приблизительно на 18%, 20%, 66% и 48% соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности Cmax эмпаглифлозина в плазме была сходна с соответствующими значениями у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с почечной недостаточностью легкой и тяжелой степени Cmax эмпаглифлозина в плазме была примерно на 20% выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Данные популяционного фармакокинетического анализа показали, что общий клиренс эмпаглифлозина уменьшался по мере снижения СКФ, что приводило к увеличению воздействия препарата.

У пациентов с нарушениями функции печени легкой, средней и тяжелой степени (согласно классификации Чайлд-Пью) значения AUC эмпаглифлозина увеличивались приблизительно на 23%, 47% и 75% соответственно, а значения Cmax приблизительно на 4%, 23% и 48% соответственно (по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени).

ИМТ, пол, раса и возраст не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина.

Исследования фармакокинетики эмпаглифлозина у детей не проводились.

Показания

Сахарный диабет 2 типа:

— в качестве монотерапии у пациентов с неадекватным гликемическим контролем только на фоне диеты и физических упражнений, назначение метформина которым считается нецелесообразным в виду непереносимости;

— в составе комбинированной терапии с другими гипогликемическими средствами, включая инсулин, когда применяемая терапия совместно с диетой и физическими упражнениями не обеспечивает необходимого гликемического контроля.

Режим дозирования

Препарат принимают внутрь, в любое время дня, независимо от приема пищи.

Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг 1 раз/сут. Если суточная доза 10 мг не обеспечивает адекватного гликемического контроля, доза может быть увеличена до 25 мг 1 раз/сут.

Максимальная суточная доза составляет 25 мг.

При пропуске дозы, пациенту следует принять препарат, как только он об этом вспомнит. Не следует принимать двойную дозу в один день.

Пациентам с почечной недостаточностью при СКФ от 45 до 90 мл/мин/1.73 м2 коррекция дозы не требуется. Пациентам с почечной недостаточностью при СКФ <45 мл/мин/1.73 м2 применять препарат не рекомендуется в связи с неэффективностью.

Пациентам с нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется.

Побочное действие

Общая частота нежелательных явлений у пациентов, получавших эмпаглифлозин или плацебо, в клинических исследованиях была сходной. Наиболее частой нежелательной реакцией была гипогликемия, отмечавшаяся при применении эмпаглифлозина в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулина.

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, получавших эмпаглифлозин в плацебо-контролируемых исследованиях, представлены ниже в соответствии с классификацией по органам и системам и предпочтительными терминами MedDRA с указанием их абсолютной частоты. Категории частоты определяются следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000) или очень редко (< 1/10 000); выделяются также нежелательные реакции, частота которых неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и другие генитальные инфекции, инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - гипогликемия (при совместном применении с производными сульфонилмочевины или инсулином); часто - гиповолемия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - учащенное мочеиспускание.

Описание отдельных нежелательных реакций

Гипогликемия

Частота гипогликемии зависела от применявшейся сопутствующей гипогликемической терапии.

Частота развития легкой гипогликемии (глюкоза крови 3.0-3.8 ммоль/л (54-70 мг/дл)) была сходной у пациентов, принимавших эмпаглифлозин или плацебо в виде монотерапии, а также в случае добавления эмпаглифлозина к метформину и в случае добавления эмпаглифлозина к пиоглитазону (± метформин). В случае назначения эмпаглифлозина в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины частота развития гипогликемии была выше (10 мг: 10.3%; 25 мг: 7.4%), чем при назначении плацебо в той же комбинации (5.3%).

Частота развития тяжелой гипогликемии (глюкоза крови ниже 3 ммоль/л (54 мг/дл)) была сходной у пациентов, принимавших эмпаглифлозин и плацебо в виде монотерапии. В случае назначения эмпаглифлозина в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины частота развития гипогликемии была выше (10 мг: 5.8%; 25 мг: 4.1%), чем при назначении плацебо в той же комбинации (3.1%).

Учащенное мочеиспускание

Частота учащенного мочеиспускания (оценивались такие симптомы, как поллакиурия, полиурия, никтурия) была выше в случае применения эмпаглифлозина (в дозе 10 мг: 3.4%, в дозе 25 мг: 3.2%), чем в случае применения плацебо (1%). Частота развития никтурии была сопоставима в группе пациентов, принимавших эмпаглифлозин, и в группе пациентов, принимавших плацебо (менее 1%). Интенсивность данных побочных эффектов была слабой или умеренной.

Инфекции мочевыводящих путей

Частота развития инфекций мочевыводящих путей была сходной в случае применения эмпаглифлозина в дозе 25 мг и плацебо (7.6%), но выше в случае применения эмпаглифлозина в дозе 10 мг (9.3%). Также как и в случае применения плацебо, инфекции мочевыводящих путей на фоне приема эмпаглифлозина чаще отмечались у пациентов с хроническими и рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей в анамнезе. Интенсивность инфекций мочевыводящих путей была сходной у пациентов, принимающих эмпаглифлозин и плацебо. Инфекции мочевыводящих путей чаще отмечались у женщин.

Генитальные инфекции

Частота развития таких нежелательных явлений, как вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и других генитальных инфекций, была выше в случае применения эмпаглифлозина (в дозе 10 мг: 4.1%, в дозе 25 мг: 3.7%), чем при применении плацебо (0.9%). Генитальные инфекции чаще отмечались у женщин. Интенсивность генитальных инфекций была слабой или умеренной.

Гиповолемия

Частота развития гиповолемии (которая выражалась снижением АД, ортостатической артериальной гипотензией, дегидратацией, обмороком) была сходной в случае применения эмпаглифлозина (в дозе 10 мг: 0.5%. в дозе 25 мг: 0.3%) и плацебо (0.3%). У пациентов в возрасте старше 75 лет частота развития гиповолемии была сопоставима у пациентов, принимавших эмпаглифлозин в дозе 10 мг (2.3%) и плацебо (2.1%), но выше у пациентов, принимавших эмпаглифлозин в дозе 25 мг (4.4%).

Противопоказания

— сахарный диабет 1 типа;

— диабетический кетоацидоз;

— редкие наследственные нарушения (дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция);

— почечная недостаточность при СКФ <45 мл/мин/1.73 м2 (в связи с неэффективностью);

— применение в комбинации с аналогами глюкагоноподобного пептида-1 (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности);

— беременность;

— период лактации (грудного вскармливания);

— возраст старше 85 лет;

— детский и подростковый возраст до 18 лет (в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности);

— повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с риском развития гиповолемии (применение антигипертензивных препаратов со случаями артериальной гипотензии в анамнезе); в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином; при заболеваниях ЖКТ, приводящих к потере жидкости; инфекциях мочеполовой системы; пациентам в возрасте старше 75 лет.

Беременность и лактация

Применение эмпаглифлозина при беременности противопоказано ввиду недостаточности данных по эффективности и безопасности.

Применение эмпаглифлозина в период грудного вскармливания противопоказано. Данные, полученные в доклинических исследованиях у животных, свидетельствуют о выделении эмпаглифлозина с грудным молоком. Не исключается риск воздействия на новорожденных и детей, находящихся на грудном вскармливании. При необходимости применения эмпаглифлозина в период лактации, кормление грудью следует прекратить.

Особые указания

Препарат Джардинс™ не рекомендуется назначать пациентам с сахарным диабетом 1 типа и для лечения диабетического кетоацидоза.

В максимальной суточной дозе препарата Джардинс™ содержится 113 мг лактозы, поэтому препарат не следует применять пациентам с такими редкими наследственными нарушениями, как дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Клинические исследования показали, что лечение эмпаглифлозином не приводит к увеличению сердечно-сосудистого риска. Применение эмпаглифлозина в дозе 25 мг не приводит к удлинению интервала QT.

При совместном применении препарата Джардинс™ с производными сульфонилмочевины или с инсулином может потребоваться снижение дозы производных сульфонилмочевины/инсулина из-за риска развития гипогликемии.

Эмпаглифлозин не изучался в комбинации с аналогами глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1).

Эффективность препарата Джардинс™ зависит от функции почек, поэтому рекомендуется контролировать функцию почек перед его назначением и периодически во время лечения (как минимум, 1 раз в год), а также перед назначением сопутствующей терапии, которая может отрицательно повлиять на функцию почек. Не рекомендуется применение препарата у пациентов с почечной недостаточностью (СКФ <45 мл/мин).

У пациентов в возрасте 75 лет и старше имеется повышенный риск обезвоживания. У таких пациентов, получавших эмпаглифлозин, более часто (по сравнению с пациентами, получавшими плацебо) отмечались нежелательные реакции, вызванные гиповолемией. Опыт применения эмпаглифлозина у пациентов старше 85 лет ограничен, поэтому назначать препарат Джардинс™ пациентам данной возрастной группы не рекомендуется.

Согласно механизму действия применение препарата Джардинс™ может приводить к умеренному снижению АД. Поэтому следует применять препарат с осторожностью в тех случаях, когда снижение АД нежелательно, например, у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями; пациентов, принимающих гипотензивные препараты (со случаями артериальной гипотензии в анамнезе), а также у пациентов в возрасте старше 75 лет.

Если у пациента, принимающего препарат Джардинс™, развиваются состояния, которые могут привести к потере жидкости (например, при заболеваниях ЖКТ), следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента, АД, а также контролировать гематокрит и электролитный баланс. Может потребоваться временное, вплоть до восстановления водного баланса, прекращение приема препарата.

Частота развития таких побочных эффектов, как инфекции мочевыводящих путей, была сопоставима при применении эмпаглифлозина в дозе 25 мг и плацебо, и выше при применении эмпаглифлозина в дозе 10 мг. Осложненные инфекции мочевыводящих путей (такие как пиелонефрит и уросепсис) отмечались со сходной частотой у пациентов, принимавших эмпаглифлозин и плацебо. В случае развития осложненных инфекций мочевыводящих путей необходимо временное прекращение терапии эмпаглифлозином.

Согласно механизму действия у пациентов, принимающих препарат Джардинс™, определяется глюкоза в моче.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Клинических исследований по влиянию эмпаглифлозина на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. Пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, т.к. при применении препарата Джардинс®(особенно в комбинации с производными сульфонилмочевины и/или инсулином) может развиться гипогликемия.

Передозировка

Симптомы

Во время проведения контролируемых клинических исследований однократные дозы эмпаглифлозина, достигавшие 800 мг (в 32 раза превышавшие максимальную суточную дозу) у здоровых добровольцев, и многократные дозы, достигавшие 100 мг (в 4 раза превышавшие максимальную суточную дозу) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, переносились хорошо. Наблюдавшееся увеличение объема мочи не зависело от величины дозы и не имело клинического значения. Опыта применения препарата в дозах, превышающих 800 мг, нет.

Лечение

В случае передозировки рекомендуется удаление неабсорбированного препарата из ЖКТ, осуществление клинического контроля и проведение симптоматической терапии.

Лекарственное взаимодействие

Оценка лекарственного взаимодействия in vitro

Эмпаглифлозин не ингибирует, не инактивирует и не индуцирует изоферменты CYP450. Основным путем метаболизма эмпаглифлозина у человека является глюкуронидация с участием уридин-5'-дифосфо-глюкуронозилтрансфераз UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 и UGT1A9. Эмпаглифлозин не ингибирует UGT1A1. Лекарственное взаимодействие эмпаглифлозина и лекарственных препаратов, являющихся субстратами изоферментов CYP450 и UGT1A1, считается маловероятным.

Эмпаглифлозин является субстратом для Р-гликопротеина и белка, определяющего резистентность рака молочной железы (BCRP), но в терапевтических дозах не ингибирует эти белки. На основании данных, полученных в исследованиях in vitro, считается, что способность эмпаглифлозина вступать во взаимодействие с препаратами, которые являются субстратами для Р-гликопротеина, маловероятна. Эмпаглифлозин является субстратом для органических анионных переносчиков: ОАТ3, ОАТР1В1 и ОАТР1В3, но не является субстратом для органических анионных переносчиков 1 (ОAT1) и органических катионных переносчиков 2 (ОСТ2). Однако лекарственное взаимодействие эмпаглифлозина с препаратами, являющимися субстратами для вышеописанных белков-переносчиков, считается маловероятным.

Оценка лекарственного взаимодействия in vivo

Фармакокинетика эмпаглифлозина не изменяется у здоровых добровольцев в случае его совместного применения с метформином, глимепиридом, пиоглитазоном, ситаглиптином, линаглиптином, варфарином, верапамилом, рамиприлом, симвастатином, торасемидом и гидрохлоротиазидом. При совместном применении эмпаглифлозина с гемфиброзилом, рифампицином и пробенецидом отмечалось увеличение значения AUC эмпаглифлозина на 59%, 35% и 53%, соответственно, однако данные изменения не считались клинически значимыми.

Эмпаглифлозин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику метформина, глимепирида, пиоглитазона, ситаглиптина, линаглиптина, варфарина, дигоксина, рамиприла, симвастатина, гидрохлоротиазида, торасемида и пероральных контрацептивных препаратов.

Диуретики

Эмпаглифлозин может усиливать диуретический эффект тиазидных и "петлевых" диуретиков, что, в свою очередь, может увеличить риск развития дегидратации и артериальной гипотензии.

Инсулин и препараты, усиливающие его секрецию

Инсулин и препараты, усиливающие его секрецию, такие как производные сульфонилмочевины, могут увеличивать риск гипогликемии. Поэтому при одновременном применении эмпаглифлозина с инсулином и препаратами, усиливающими его секрецию, может потребоваться снижение их дозы, во избежание риска развития гипогликемии.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия хранения и сроки годности

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С. Срок годности - 3 года.